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摘要：本文通過分析真空冷凍幹燥設備、工藝和理論研究的現狀，找出其存在的問題，預測今後的發展趨勢。並對凍幹技術在製藥行業中的應用進行綜述。 關鍵詞：製藥工業 真空 冷凍幹燥 現狀及發展
⒈引言
近幾年來，真空冷凍幹燥(簡稱凍幹)技術發展非常迅速，國內尤為突出。在15年前，國內製造醫藥用凍幹機主要以上海醫分、上海鴻寶、浙江真空為主。經過近十年的市場竟爭和優化組合已形成近12家。其中以愛德華-天利、上海泰事達的凍幹技術代表zui高水平、其次北京中天速原、上海東富龍代表中國高技術，其它廠家技術屬國內中等或以下水平。凍幹產品由zui初的血製品、疫苗、生物製品到化學藥品，再發展到中草藥、保鍵品及納米金屬粉未的製備、文物保存等。生產凍幹製品的廠家由初期衛生部直屬6大生物製品研究所、省市級或一些地區性生物製藥廠和獸藥用生物製品廠，發展到現在的近百家廠與凍幹相關的企業，甚至目前還在不斷地重組和發展。凍幹基礎理論研究也從80年初興旺起來，中國製冷學會第6專業委員會每4年舉辦一次全國性的冷凍幹燥學術交流會；幹燥學會每兩年召開一次學術交流會；中國真空、食品、生物工程等有關會議，都有凍幹方麵的文章發表；還有多所高等院校和科研所在研究凍幹過程的傳熱傳質和製品凍幹工藝，發表論文數篇，出版了多本專著。許多研究生在作有關凍幹方麵的論文。可以肯定的說，凍幹設備、工藝和理論研究已經取得了可喜的成果，但也存在著不足之處，本文將分別予以論述。
⒉凍幹設備的現狀及發展趨勢
製藥用凍幹機其技術性能已經基本成熟，國內也製定了行業標準。但標準技術含量與目 前GMP要求相去甚遠。北京天利和中天速原、上海東富龍、南京藥機等廠家生產的醫藥用凍幹機，在國內應用已能替代進口設備，自動凍幹過程、自動壓蓋、自動在位清洗和在位消毒滅菌等功能齊全，製造質量、自動化程度較好。上述公司均通過ISO9001質量體係認證，其中北京天利已獲得歐洲CE認證。隻是殘餘水分在線測量係統、過濾器FI裝置、個別電器元件、製冷壓縮機與配件、真空泵、衛生級壓力真空閥門等尚需進口或國外在中國合資公司。
醫藥用凍幹機還存在著許多不足，個別企業仍然處於僅僅仿製如英國BOC EDWARDS和美國STERAS Finn-Aqua等公司的結構，有的根本沒有吃透國外同行設計與製造的原理。除此之外，國產凍幹機生產廠家由於綜合技術素質不同、設計結構和製造工藝也不同，沒有統一標準。尚有以下不足之處：
⑴部分廠家產品擱板溫度不均勻，造成凍幹產品含水率不均勻，產品殘餘含水量的合格率受影響。其原因：
①擱板溫度的測定與控製以熱媒體進（出）口處為主參數，而且實際擱板表麵溫度均勻性、擱板與擱板之間的溫度差是否真正達到標準要求仍是一個疑問？溫度的均勻性需要進行驗證。所以經常有一些用戶反映的凍幹小瓶內殘餘含水量不一致，有的相差很大，沒有達到產品設計殘餘含水量標準。
②擱板結構設計是否符合熱傳導特性。擱板表麵的平整度如從整體平板表麵上進行直尺測量似乎在設計要求內，實際上在局部部位如擱板表麵塞焊點位置打磨後有凹痕和另一麵內部折流條間斷焊所產生的熱脹冷縮後外平麵形成凹痕，這種加工工藝直接影響擱板至製品/托盤的熱傳導性能。現在北京天利、中天速原、華東泰事達的擱板結構設計表麵無塞焊點、且由新工藝處理(綢麵)，表麵經特殊工藝處理後非常平整，無需進行機械切削所帶來的熱應力所
致變形。這是值得國內一些廠家借助與啟發。
③加熱（冷）媒體傳熱特性、或流程設計有些缺欠，熱媒體總管至每塊擱板的流量均勻性是否基本一致。熱媒總管分配設計可以參照板式熱交換器流量分配方式，或把多根軟管較集中在一起。
④受幹燥箱體壁麵溫度或托盤壁麵溫度的輻射熱和傳導熱影響，導致擱板上溫度場成上凹拋物線即擱板周邊製品升華速率約是中間部分的2倍左右。這是國內所有凍幹機機製造商存在的缺陷。國外一家日本公司采用“壁麵溫度控製技術"基本上解決這一問題，這一技術就是箱體與擱板組件之間加一可進行製冷或加熱的換熱管，其溫度變化跟蹤於擱板溫度即兩者溫度保持一致，使製品凍幹質量再現性一致即重複性一致，避免箱體溫度對擱板溫度輻射熱的影響，但設備成本大大增加。
⑤有的用戶凍幹小瓶沒有用可抽屜式托盤框、或散溶液時托盤。這種托盤是由不鏽鋼材料製作的，在凍幹時長時間地受熱脹冷縮時發生熱變形。現在國外已開始應用無菌薄膜成形的托盤例子。
⑵一些廠家水汽凝結器內冷凝管組件設計結構（無論是立式多組同心盤管、還是臥式水平蛇管布置）均遲後於上一些公司的水平。主要體現：在盤管表麵冰霜不均勻、冷凝麵積沒有*利用，導致幹燥箱內真空度比冷凝管冰霜均勻性較好時差。 這種冷凝器結構對於水分含量較少的小瓶凍幹影響不大，對含水量較多的托盤散裝溶液凍幹時由於冷凝器冰霜不均勻（即入口處明顯大於出口處的冰霜厚度），致使升華過程時間延長。 國內有幾家公司仿美國STERAS Finn-Aqua公司的內置隔離閥（也稱蘑菇閥/推進閥）冷凝器結構，這種結構從外形看確實是對一些用戶具有很大的吸引力，由於沒有吃透國外公司設計的內涵，導致冷凝器結構中看不中用，其原因：
①水蒸汽運行時隔離閥具有阻擋作用，部分水蒸汽再次返彈至幹燥箱內；
②靠近隔離閥背麵冰霜少、幾乎沒有，冷凝麵積利用率大大降低，不如多增加一些冷凝麵積來得可靠；④這種結構導致真空泵的抽氣口位置很難達到比較合理性； ④內置隔離閥閥座焊接沒有進行加工和熱處理，設備新的時候真空密閉性可以，設備運行一段時間後
焊接熱應力的釋放和係統材料承受熱脹冷縮因素導致密封性能越來越差。 外置隔離閥（一般用蝶閥）有二種結構設計為凍幹機廠家推薦： ①臥式冷凝器內部有多組水平蛇形管結構，氟利昂工質由分液器均勻分配和上進、下出供液方式，蝶閥入口位置設置在臥式筒體中下部，抽氣口位於筒體zui後適當部位，使其符合水蒸汽運行特點、且阻力為zui小；
②立式冷凝器內部為多組同心盤管，同樣氟利昂工質也是由分液器均勻分配和上進下出供液方式，蝶閥入口位置設置在立式筒體中側部，抽氣口位於筒體底部，除霜水容易排盡。 ⑶冷凝器的除霜方式
目前大多數廠家采用50-60℃WFI或純水進行熱水噴淋+淹沒。這種方法對於小型1m2以下凍幹機問題並不突出。對於工業型凍幹機每批凍幹後進行熱水除霜其注射用水或純水耗量是非常大的，如對一台5m2凍幹機一年耗去WFI或PW約170噸（300天計）。
如果設備本身是壓力容器的話，那麽采用100-105℃純蒸汽除霜是一個非常理想的辦法，對一台5m2凍幹機來說其耗蒸汽量約30kg/h；如果設備不具備壓力容器資格，那麽采用真空除霜方法也是一個不錯除霜方法，同樣對於一台5m2凍幹機利用純水或WFI約15kg/B。 ⑷凍幹係統真空控製技術理念也不相同：
國內大多數廠家采用80年代初國外同行提出的通過有限空氣的泄漏來改善凍幹係統凍結製品對流換熱所獲得的熱量，稱為有限空氣/N2泄漏法或稱校正漏孔法。這種方法在90年代初遭到歐美等國FDA的責疑，從無菌性、安全性角度出發是不恰當的。這種方法不能用於
一次幹燥期間，隻能用於二次幹燥初中期。原因：
①現在凍幹機的真空測量係統多以皮啦尼規（或稱電阻真空規）為測量手段。這種真空規是一種相對真空計，出廠時校正以空氣為標定，而實際上凍幹機測量在前半小時內以空氣為主，然而在以後大多數時間內測量的以飽和水蒸汽壓為主和極少量的空氣分壓的全壓過程。如果通過有限空氣的泄漏，雖然凍幹係統凍結製品容易獲得熱量，但使真空計的測量帶來30-50%的誤差。所以不能確保同樣產品批與批間的真空測量的再現性一致。為了提高真空測量精度及衛生要求，已有多個廠家在使用電容式薄膜真空規。
②如果在二次幹燥期間為了使凍結製品具有比較穩定的升華速率，可以說是一種非常好的調節凍幹*真空度的方法。但是不能應用於一次幹燥階段，由於空氣比重較水蒸汽大，空氣在真空中運行速度明顯遲後於水蒸汽在真空中運行速度，使得水蒸汽運行過程中受到空氣阻礙，水汽凝結器入口處冰霜厚度明顯大於出口即形成倒錐形態，反而使係統製品升華速率降下來，凍幹時間延長，嚴重的話使水汽凝結器入口處冷凝管發生冰堵，導致凍幹過程中斷和製品報廢。這種冰堵現象在散裝溶液凍幹中是非常明顯的。
③無菌工作區域雖是100萬等級，但它是相對無菌級別。無菌區域仍有可能低於0.2μ顆粒、灰塵等由有限泄漏閥進入凍幹係統內，藥品被汙染可能性仍存在。 ④空氣（或氮氣）導入時，發生了突發停電事故，立即造成真空惡化。 對有限泄漏裝置進行改進，以便於可應用於一次幹燥期，將該裝置安裝於真空泵與羅茨泵之間，微調閥安裝可逆式步進電機並受控於一個*的真空度值，使真空度記錄曲線近似於直線而不是鋸齒形真線。
⑸製冷係統中製冷壓縮機是凍幹機的心髒部件，由於種種因素導致壓縮機故障率仍然相當多。其原因：
①多數公司采用以R22為製冷劑的一次節流中間不*冷卻方式的製冷係統，R22熱力特性不如R502或R404A/R507（R502不符合《蒙特利爾議定書》規定的環保要求，已被陶汰）。壓縮機供應商樣本資料中均標注蒸發溫度－50℃作為R22雙級壓縮機安全範圍。從目前的絕大多數凍幹品凍結點或共晶點均為－30℃左右來講，使用R22雙級壓縮機已足夠。當二次幹燥過程中，冷凝器有一個輕負荷至零負荷的過程，冷凝器溫度繼續下降至－65℃以下。壓縮機長時間在低於－65℃以下時（有的公司樣本標注－80℃），會引起下列現象： a.係統製冷機排溫高、油潤滑條件惡劣，甚至使潤滑油碳化引發壓縮機故障； b.壓縮機製冷效率大幅度下降，功耗大大增加，容易使電機發熱，導致燒損；
c.係統蒸發器冷凍油粘度增加，使回油發生困難。
②製冷係統清潔度、幹燥度、真空度不符合製冷標準規定的工藝要求。
③有的廠家水汽凝結器內部冷凝管組件結構設計不合理，如管路太長、壓損增加、回油發生困難。
④有的製冷係統為避免二次幹燥期間長期零負荷運行所引起的故障，加裝了多重保護措施，除了壓縮機本身安全保護外如增加了壓縮機電機發熱保護、熱氣旁通等，這些均以犧牲壓縮機功耗為代價，並不是較好的方法。
⑤有的產品在工廠進行無負荷試運行未達到150h磨合期（包括磨合期後的冷凍油及時更換）和負荷試驗未進行仔細調整，產品就倉促出廠，到了用戶地使用時故障率不斷。 ⑹真空泵選擇：
①選擇雙級旋片真空泵作為係統空氣排除方式，雖然可以達到凍幹係統的真空度要求，但二次幹燥期間，係統真空度已處於13～1Pa範圍，此範圍氣體屬粘滯流和分子流過渡狀態，真空泵內油蒸汽處於無規則運動狀態，發生油蒸汽的返流現象。如果選擇單一的旋片真空泵應在泵口處安裝油蒸汽收集裝置。目前已有更好的方法如用螺杆式或者四瓜式無油真空泵來替
代，但必須與羅茨泵組合才能達到係統的真空度要求。
②選擇單級（或雙級真空泵）+羅茨泵組合是一個非常恰當辦法，既可以大大減少低壓強下油蒸汽返流的現象，又可以使低壓強下氣體運行具有直線性，有利於冷凝器冰霜均勻，冷凝麵積充分利用。
③目前還未見到備份的真空泵+羅茨泵組合，隻有2台真空泵+1台羅茨泵組合，如果羅茨泵出現故障那係統真空度及抽速難以保證。
⑺凍結製品*凍結晶體結構是藥物活性品質的保證。多數廠家隻表示可以達到凍結溫度，沒有可控的適合不同製品的凍結速度。
⑻多數廠家所標注的擱板zui低溫度是多台壓縮機同時運行所達到的zui低溫度，但如其中出現1台壓縮機故障的話，依靠其餘壓縮機將擱板達到設計規定的zui低溫度可能性很小，這個值得廠家的研究與思考。
製藥用凍幹機設備的研究方向和發展趨勢是：
①提高凍幹設備的安全性、可靠性、適用性和經濟性4個方麵的綜合能力。 安全性是指設備在運行過程中不會直接或間接造成藥品的汙染和對人體的傷害；適用性是指能滿足絕大多數藥劑生產廠家對凍幹的不同要求；可靠性是指凍幹設備運行的故障應減少到zui低程度，或在規定使用周期內*現象；經濟性是指從設備運行開始到設備停止運行所耗能是zui低的或者運行總費用是zui少的。 ②設備所控製的工藝參數。 適合製品理化特性、細菌活性的凍結速率和升溫速率的控製，一次幹燥期間基本恒定的升華速率即具有一定精度範圍的真空度和針對已幹燥製品的殘餘含水量的二次幹燥期間的冷凝器溫度控製，及利用濕度傳感器測定內部的水汽分壓或者叫露點溫度來直接確定幹燥結束點。
③小瓶自動輸出輸入裝置。
a.自動批量輸出入裝置：該裝置由灌裝流水線上裝入與擱板數相同的小瓶框架，裝置由軌 道運載到已全開箱門處並由擱板對接上，由皮帶傳動一次性置於擱板上。凍幹完後由裝置一次性拉出箱外已由擱板對接上的自動批量輸出裝置。 b.定高輸出入裝置（自動小車）：該裝置是一層一層地裝料，即小車在灌裝線上裝滿一層擱板上小瓶托架，然後小車由軌道自動地到達對應的凍幹箱已打開的小門前，對接上所需裝的擱板並一次性輸入一塊擱板上。凍幹完後同樣一層一層地自動出料。這是目前上較流行的方法。
c.與灌裝線聯合輸入至凍幹箱門口處對應位置，計數小瓶數(與擱板等寬)，然後由推入裝 置一排一排地推入擱板上，凍幹完後由箱內拉出裝置一層一層地往外輸出至聯動線。 ④開發全自動無人操作、免維修型凍幹機。
a.凍幹機上每一個執行件或動力件可在線監控、記錄、顯示，從裝料開始、凍幹、出料、CIP/SIP等通過設定時序與凍幹工藝曲線，實現全自動無人操作型凍幹設備，以滿足GMP對設備的過程管理要求。
b.凍幹設備中的心髒部件目前多用活塞型製冷壓縮機，由於低溫型螺杆壓縮機*的優良性能如可靠性、低的能耗、無級能量調節功能，將成為未來凍幹機的心髒部件的替代。 ⑤為提高大型原料用凍幹機（30m2－40m2以上）的效率，開發TWIN冷凝器、不停機交互真空除霜方式和螺杆壓縮機能量調節等技術，以使凍結製品升華速率始終保持zui大恒定值，縮短凍幹時間、降低能耗。
⒊凍幹工藝的現狀及發展趨勢
目前，研究凍幹工藝的人員比研究凍幹設備的人員要多。研究凍幹工藝的品種也越來越多，
如下有： ⒈醫藥方麵：
①西藥生產：培養劑、荷爾素、維生素、抗菌素等；
②中草藥生產：人參、鹿茸、靈芝、冬蟲夏草、山藥、枸杞、蜂王漿等； ⒉醫療衛生方麵：血漿、動脈、皮膚、角膜、器官組織等。
⒊生物製品方麵：活菌菌苗、活毒疫苗、其它生物製品如人白細胞幹擾素、尿激素等 ⒋食品工業
①水果類；桃、梨、蘋果、香蕉、草莓。 ②蔬菜類：蔥、菠菜、洋蔥、胡蘿卜。 ③肉類：牛肉、牛肝、雞肝、。
④水產類：蝦、海帶、海參、扇貝。
⑤其它類：蜂蜜、幼竹鮮汁、紫草紅色素、“勿忘我"鮮花等。
⒋材料學方麵：陶瓷和金屬粉未、微米和納米級超細粉未等製備。
⒌其它：動植物標本、植物生長和土壤研究、考古和古書畫複原、放射性同位素和核廢物處理等。
一些大學的低溫與生物研究所所開發的凍幹工藝都沒有從理論上進行優化對比處理，不能算是*工藝，從實驗室走入生產車間還應該進一步優化，使其適合於產業化、快速、節能的要求。
西藥、血液製品和生物製品的凍幹工藝比較難，工藝成熟與否關係重大，產品質量直接關係到人的生命。所以研究人員比較少，研究成果有一定時間的保密性。西藥凍幹的問題是染菌，一但染菌就會造成重大事故。生物製品則要更加嚴格，除染菌外還要防止菌種變異，保持活菌活毒的活性。在凍幹過程中要加入添加劑和保護劑，這是技術水平很高的工作，國內外有不同的凍幹保護劑，我國6大生物製品研究所之間也各有妙方。 生物體的凍幹工藝研究已經提到了日程上來，美國夏威夷大學把冷凍幹燥過的老鼠精子放在蜜封的玻璃瓶裏，在室溫保存三個月後恢複水份；用這些精子使老鼠卵子受精，結果培育出了新一代幼鼠。東北大學博士研究生將灰鼠皮膚去毛凍幹後在沈陽藥科大學作藥理實驗證明了與新鮮皮膚的藥理作用相同，複水後在生物顯微鏡下作組織觀察，與鮮皮細胞組織基本相同。現正在國家自然科學基金的資助下，與中國醫科大學合作開展家兔角膜的凍幹實驗研究。 從上述的凍幹工藝現狀分析不難看出，今後凍幹工藝的發展方向應該是：
①應用先進的低溫生物顯微鏡、掃描電鏡等儀器，著重研究冰晶體的尺寸來優化工藝係數，製定出*凍幹工藝曲線，完善凍幹產品質量檢查的標準、降低凍幹產品的價格。 ②西藥和生物製品的凍幹工藝應該走向標準化，以提高凍幹產品質量為重點，使凍幹過程中所有的保護劑或添加劑更簡單、更規範。加強經驗交流，走共同進步之路。 ③開展生物凍幹工藝的研究，爭取快出成果，用於提高人類的健康水平。 ④納米材料製備工藝的研究，著重在於製取粉未細度均勻、高純度。
⒋凍幹基礎理論的研究現狀及發展趨勢
真空冷凍幹燥技術的理論研究可概括為低壓空間、低溫傳熱傳質的理論研究和熱物性參數與其測量方法研究三大部分。其中低壓低溫傳熱傳質理論研究進行得比較早，成果比較明顯，目前*的凍幹模型可歸納成3種：
①1967年Sanda11等提出的冰界麵均勻後移的穩態模型（URIF）； ②1968年Dryer等提出的準穩態模型；
③1979年Litchield 等提出的吸附－升華模型。
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